Hautprobleme – (k)ein Thema von gestern

Das interdisziplinäre Symposium mit dem Namen „DERMIS“ Ende Februar in Seattle beschäftigte sich erstmalig ausführlich mit der grundsätzlichen Bedeutung der Haut für die Diabetestherapie. Organisiert wurde das Symposium von dem bekannten amerikanischen Diabetologen Irl Hirsch in Zusammenarbeit mit dem „Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust“ und folgte auf die Präsentation und Veröffentlichung der Studie „DEfining, Reviewing, and Monitoring skIn pathologieS (DERMIS)“ beim ATTD 2023. Die Publikation dazu erschien in Diabetes Care [1].

Es nahmen 80 Kollegen aus vielen Bereichen der Diabetologie und der Dermatologie an dem Symposium teil. Aus strategischer Sicht ist es faszinierend zu sehen, welche Nachwirkungen ein solch durchdachtes und wirkungsvolles Treffen haben kann und möglicherweise haben wird, denn die diskutierten Aspekte sind insbesondere für den Einsatz von AID-Systemen von großer Bedeutung.

Zunächst zu den Ergebnissen der Studie: Die DERMIS-Studie zielte darauf ab, Hautveränderungen an den Infusionsstellen von Insulinpumpen bei Menschen mit Typ-1-Diabetes (T1D) zu charakterisieren. Klinisch betrachtet ist es für viele Menschen mit langjährigem T1D schwierig, noch geeignete Hautstellen für die Applikation von Infusionssets zu finden. Die ständige Wiederverwendung der gleichen Stellen kann zu hyperglykämischen Notfällen führen und im Extremfall dazu führen, dass manche Menschen wieder auf eine konventionelle Insulintherapie umsteigen müssen und auch keine AID-Systeme nutzen können. Fast 65% der Teilnehmer (n=1.435) an einer Befragung in diesem Zusammenhang berichteten über Hautreizungen und/oder Infektionen durch Kanülen, 55% über Hautreizungen und Infektionen durch Klebstoffe. Dabei gab es keinen Unterschied zwischen dermatologischen Merkmalen bei Langzeit- (>20 Jahre Insulinpumpentherapie) und Kurzzeit-Pumpennutzern (<10 Jahr). Es fanden sich keine Hinweise darauf, warum manche Nutzer eine höhere Neigung zu Hautproblemen im Zusammenhang mit Infusionssets haben als andere.

Ziel der DERMIS-Studie war es, Hautveränderungen an Infusionsstellen bei Menschen mit T1D mit Hilfe von Histopathologie und neuartiger nicht-invasiver Hautbildgebungsverfahren zu charakterisieren. Dazu wurden Hautproben von drei Stellen entnommen: 1. einer normalen Hautstelle, an die noch nie ein Katheter für die Insulininfusion gelegt wurde, 2. einer aktiven Stelle und 3. einer Stelle, an der erst kürzlich (innerhalb von 72 Stunden) Insulin gepumpt wurde. Die Studienteilnehmer (n=30; Durchschnittsalter 48 Jahre) hatten eine mittlere Diabetesdauer von 30 Jahren und einen HbA1c-Wert von 6,6%. Zehn der Teilnehmer nutzten eine Medtronic-Pumpe, fünf eine Insulet-Pumpe und 15 eine Tandem-Pumpe. Von den Teilnehmern mit herkömmlichen Insulinpumpen verwendeten zwei Stahl-Infusionssets und 23 Teflon-Infusionssets. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Entzündungswerten an den Kontroll-Infusionsstellen im Vergleich zu den aktuellen/“erholten“ Infusionsstellen.

Bei der Studie wurde auch die optische Kohärenztomographie (OCT-A) eingesetzt, eine Technik, die ursprünglich die Augenheilkunde revolutionierte, nun aber auch bei der Hautpathologie angewandt wird. Sie ermöglicht es nicht-invasiv signifikante Unterschiede in der Gefäßdichte und der epidermalen Dicke an Hautstellen zu untersuchen, an denen Insulin gepumpt wurde. Diese Messungen zeigten, dass an den aktuellen/erholten Infusionsstellen 1. eine signifikant erhöhte mittlere Blutgefäßdichte vorlag, 2. ein signifikant höherer mittlerer optischer Abschwächungskoeffizient, der auf eine erhöhte Entzündung hinweist, und 3. eine erhöhte mittlere Epidermisdicke im Vergleich zur Kontrollgruppe zu verzeichnen waren (p<0,05 für alle).

In der Studie wurden auch gängige Entzündungsmarker (z. B. Fibrinogen, IGF1) untersucht, die an den aktuellen/erholten Stellen im Vergleich zu den Kontrollstellen signifikant höhere Werte aller Marker aufwiesen (p=0,001; siehe Abbildung unten). Besorgniserregend war die hohe Anzahl von Entzündungszellen (Eosinophilen) in Hautproben aus der Tiefe der Dermis, die für die Probleme der meisten (90%) Studienteilnehmer verantwortlich sein könnten. Diese berichten über einen „tiefen“ Juckreiz. Eosinophile werden häufig bei allergischen Reaktionen aktiviert. Solche Entzündungen waren an den Stellen, an denen aktuell ein Infusionsset verwendet wird (73% der Stellen; p<0,01), und an kürzlich verwendeten Stellen (75% der Stellen; p<0,01) im Vergleich zu den Kontrollstellen deutlich häufiger. Das Ausmaß dieser Entzündung war positiv mit der Insulindosis und negativ mit der Zeit im Zielbereich assoziiert, war aber unabhängig von der verwendeten Pumpe. Die entzündlichen Auswirkungen der Insulininfusion können zum Absetzen dieser Therapieform führen. In Anbetracht der zunehmenden Verwendung von Infusionssets, die durch die steigende Nutzung von Insulinpumpen (auch im Zusammenhang mit AID-Systemen) bedingt ist, ist ein gutes Verständnis der diesem Problem zugrundeliegenden Ursachen, von entscheidender Bedeutung, um Lösungen zu finden, die den Nutzern helfen.

Viele Nutzer von Diabetes-Technologie berichten über Hautreaktionen auf die dabei verwendeten Materialien, insbesondere auf die Pflaster, mit denen diese auf der Haut fixiert werden. Für diese Reaktionen, insbesondere auch allergische Reaktionen, sind bestimmte Allergene verantwortlich. Mit ihrem Vortrag gab eine Dermatologin einen Überblick darüber, wie man solche Allergene klinisch testen und identifizieren kann. Ihr Fokus lag dabei auf den Ursachen der allergischen Kontaktdermatitis und sie machte eine Reihe von klinischen Empfehlungen zu deren Identifizierung. Insbesondere hob sie den Patch-Test hervor, dabei werden mehrere Allergene gitterförmig auf den Rücken des Patienten geklebt. Nach 48 Stunden werden die Pflaster entfernt, um die Haut auf Rötungen oder Entzündungen zu untersuchen. Innerhalb von einer oder zwei Wochen wird die Untersuchung wiederholt, um verzögerte oder verstärkte Reaktionen festzustellen. Die erste Untersuchung nach 48 Stunden liefert zwar nützliche Informationen, aber keine Antwort auf die Ursache, da eine „Crescendo-Reaktion“ (Verschlimmerung im Laufe der Zeit) aufschlussreicher ist. Einige Allergene rufen erst nach mehr als einer Woche eine sichtbare Reaktion hervor. Bei intradermale Tests werden die Allergene unter die Haut gespritzt, auch um verzögerte Reaktionen festzustellen, was häufig zur Ermittlung von Arzneimittelallergien verwendet wird. Zur Identifizierung der Ursachen von allergischen Sofortreaktionen wird der Scratch-Test verwendet, bei dem Proteinallergene auf die Oberfläche einer zerkratzten Haut aufgetragen werden.

Bei Produkten, die für die Diabetestherapie verwendete werden, gibt es eine Liste von Komponenten, die häufig die Ursachen von Entzündungsreaktionen sind. Dazu zählen auch die Insulinformulierungen, die entweder durch einen Intrakutantest oder einen Pflastertest getestet werden können oder durch die isolierten Konservierungsstoffe, um die Ursache einer Entzündung besser zu verstehen. Darüber hinaus könnten Intrakutan- und Pflastertests auch mit dem Insulin durchgeführt werden, welches im Reservoir einer Insulinpumpe war, um festzustellen, ob es eine Substanz aus diesen Reservoirs ist, die durch das Insulin gelöst wurde und nun eine Hautreaktion induziert, mit einem entsprechenden Kochsalzkontrolltest. Es gilt auch die Chemikalien in den Komponenten des Geräts selbst zu testen, einschließlich der Katheterspitze, Metalle in der Nadel oder Kunststoffe und Klebstoffe im Insulinreservoir. In Insulinpumpen wurde bereits mehrere Allergene identifiziert, insbesondere Isobornylacrylat. Diese Substanz kommt nach Aussagen der Rednerin in mehreren Produkten vor, darunter der Omnipod-Insulinpumpe, der myLife YpsoPump und dem Paradigm MiniMed QuickSet Infusionsset von Medtronic. Weiterhin ist diese Substanz in Reservoiren, Schläuchen und Klebstoffen zu finden. Das Allergen Dipropylenglykoldiacrylat wurde in den Pflastern und der Omnipod-Pumpe nachgewiesen, während Kolophonium im Reservoir und im Klebstoff der A6-Insulinpflasterpumpe von Medtrum identifiziert wurde. Epoxide und Nickel sind ebenfalls häufige Allergene, diese sind in allen Diabetesgeräten zu finden. Um neue Allergene zu identifizieren, kann eine sogenannte „Ultraschallextraktion“ durchgeführt werden, damit werden Extrakte aus Diabetesgeräten gewonnen, die anschließend mit einem Pflastertest auf allergene Komponenten untersucht werden. Damit können nicht die spezifischen Allergene identifiziert werden, dazu bedarf es – bei einem positiven Pflastertest – einer Gas- oder Dünnschicht­chromatographie, um das spezifische Allergen zu identifizieren.

Ein Dauerbrenner ist die Tragedauer von Infusionssets. Diese wird durch Auswirkungen der Sets auf die Hautpathologie entscheidend beeinflusst. Jeff Joseph erläuterte die idealen Eigenschaften von Infusionssets: Sie sollten sieben bis 14 Tage lang getragen werden können; die Insulinwirkung soll schnell einsetzen, was bedeutet, dass das Insulin rasch ins Blut absorbiert wird; und die Insulinwirkung soll schnell wieder abklingen, damit sich kein Reservoir an der Infusionsstelle bildet. Außerdem soll es nur eine geringe Variabilität der Absorption des Insulins geben und es sollen minimale Gewebeschäden und Entzündungen auftreten, auch um die Entwicklung von Lipohyperthrophien an den Infusionsstellen zu vermeiden. Ansonsten kann es passieren, dass diese Infusionsstellen „verloren“ gehen. Histologische Untersuchungen bei Schweinen haben gezeigt, welche Auswirkungen das Einführen einer handelsüblichen 6-mm-Kanüle aus Teflon hat, im Verlauf von acht Tagen treten die meisten Entzündungen in den ersten zwei bis vier Tagen auf, danach lösen sich die durch den Einstich induzierten Blutgerinnsel auf. Dadurch kann Insulin dann wieder normal absorbiert werden.

Zwei französische Kollegen befassten sich mit der Frage, ob in Zukunft eine zuverlässigere Insulinabsorption aus dem subkutanen Gewebe möglich sein wird. Deren Variabilität ist eine wichtige Quelle für die Variabilität der Insulinwirkung im Körper der Nutzer mit T1D. Eine heterogene Verteilung des von der Pumpe in dieses Gewebe infundierten Insulins wird vermutet, wurde aber beim Menschen bisher kaum untersucht. Bei den Ex-vivo-Methoden wird versucht, die Morphologie des subkutanen Insulindepots zu charakterisieren. Diese bezieht sich allerdings insbesondere auf die subkutane Diffusion des Insulins bei der basalen Infusion. Ausgehend von der Hypothese einer lokalen mechanischen Retention der Insulindiffusion wurde eine Technik entwickelt, die eine basale Insulinzufuhr und eine kontinuierliche Beobachtung der Diffusion ermöglicht. Durch eine Kombination von hochpräziser Bildgebung mit gleichzeitigen Druckmessungen ist eine Echtzeitbeobachtung der subkutanen Insulinausbreitung möglich. Durch interlobuläre Septen wird das subkutane Gewebe in „Läppchen“ unterteilt, die bei den Bildern deutlich sichtbar sind. Das Insulin breitet sich offenbar entlang dieser Scheidewände aus. Da der Druck im Katheter während der Tests kontinuierlich aufgezeichnet wurde, konnte jeder Insulinstoß bei der Infusion auf den Druckaufzeichnungen leicht erkannt werden. Diese Methode ermöglicht den systematischen Vergleich von Infusionsparametern wie Pumpenmodell, Basalrate, Katheter-Eigenschaften, Eigenschaften der Infusionsstelle oder des Patientenphänotyps.

Bei mehr klinisch orientierten Ansätzen wird evaluiert, welche Schwankungen der glykämischen Verläufe unter realen Bedingungen auftreten und in welchem Ausmaß diese durch eine Umstellung auf AID-Systeme gemildert werden können. Dazu verwendete eine Kohorte von Menschen mit T1D eine Tandem t:slim x2 Insulinpumpe und ein Dexcom G6-CGM-System über 20 Tage ohne Interaktion zwischen diesen Geräten und anschließend als ein AID-System. Der prozentuale Anteil der Zeit, in der die Glucosewerte oberhalb von 180 mg/dL lagen, wurde zwischen dem Zeitpunkt des Wechsels des Infusionssets und den folgenden Tagen verglichen. Die Untersuchung zeigte, dass am Tag des Wechsels sowohl im Open-Loop- als auch im AID-Modus mehr Zeit in Hyperglykämie verbracht wurde. Katheterwechsel stellen somit kritische Momente bei der Diabetesbehandlung dar.

Thomas Pieber aus Graz in Österreich erörterte die Optionen zu einer Verbesserung der Insulininfusion, wobei es eine ausgeprägte inter- und intraindividuelle Variabilität bei der Dauer der Nutzung von Infusionssets gibt. Daher wäre es wichtig, die längstmögliche Dauer der Verwendung einer Infusionsstelle individuell zu bestimmen, um sowohl die Insulinpumpentherapie zu verbessern als auch die mit der Behandlung verbundene Belastung zu verringern und die mit der Therapie verbundenen Kosten zu senken. Bei der RHEO-Studie wurde die Wirkung von Insulin auf den Widerstand des Unterhautgewebes gegen den Fluss von Infusionsflüssigkeiten bei Patienten mit T1D untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Insulin den Widerstand des subkutanen Gewebes gegen den Flüssigkeitsfluss progressiv erhöht und dass nach längerem Gebrauch der Infusionsstelle höhere Infusionsdrücke erforderlich sind, um Insulin zu applizieren. Dies führt zu der Frage: Gibt es eine klinisch relevante Beziehung zwischen dem Gewebeflusswiderstand (TFR) und der Insulinabsorption? Bei der HYDRA-Studie wurde gezeigt, dass die Insulinabsorption mit zunehmender Dauer der Nutzung der Infusionsstelle abnimmt. Daher ermöglicht die Überwachung des TFR mit einem Drucksensor möglicherweise die Bestimmung der optimalen Nutzungsdauer einer Insulininfusionsstelle. Wenn es möglich ist, eine „intelligente“ Miniatur-Insulinpflasterpumpe zu entwickeln, kann der beste Zeitpunkt für den Austausch des Infusionssets durch eine TFR-Überwachung optimiert werden. Dazu braucht es aber noch mehr gezielte Studien, um die Beziehung zwischen Insulinabsorption und TFR bei längerem Gebrauch einer Infusionsstelle zu belegen.

Eine vergleichsweise einfache Option zu einer Vermeidung von Problemen bei der Insulinpumpentherapie ist eine Spannungsentlastung des Katheters, der in der Haut steckt [2]. Aktuell wird die Verwendung von „Tension-Offloading“-Pflastern untersucht. Diese Pflaster wurden entwickelt, um Hautfibrosen zu mildern und sind in den USA von der FDA zugelassen worden. Die Verwendung dieser Pflaster an den Infusionsstellen könnte die Narbenbildung und Fibrose an diesen Hautstellen verringern. Auf der Makroebene verringern die Pflaster die Zug-Kraft des Schlauchs, die auf die Haut übertragen wird. Auf der molekularer Ebene wird die Stimulierung der IL-4-Signalisierung (eine Form der Zell-zu-Zell-Kommunikation) durch das Tragen des Pflasters reduziert, d.h. es gibt weniger lokale Entzündungen. In Deutschland laufen aktuell Studien zur Evaluierung dieses Pflasters!

Fazit: Nach wie vor gibt es viele offenen Fragen im Zusammenhang mit der Diabetes-Therapie und Symposien wie dieses machen Hoffnung auf Verbesserungen. Die Ergebnisse dieses Symposiums sollen in einem White-Paper zusammenfassend publiziert werden.

Interessant ist, wie viele Fragen es in diesem Zusammenhang gibt: Wie hoch ist der Prozentsatz der Nutzer, die aufgrund von Hautproblemen keine Pumpentherapie verwenden? Wie erkennt der Diabetologe oder auch der Mensch mit Diabetes Probleme im Zusammenhang mit herkömmlichen Infusionssets und/oder der Insulinabsorption? Welche Unterschiede gibt es bei der Häufigkeit von Hautreaktion bei verschiedenen Insulinpumpensystemen?

Dies nur als kleine Auswahl, denn daneben gibt es noch viele weitere Fragen im Zusammenhang mit Diabetes, besonders bei den Frauen: Einstellungen, die eine Woche gut funktionieren, passen in der nächsten Woche plötzlich nicht mehr. Leben mit Diabetes heißt eben auch, den Diabetes immer wieder neu an das Leben anzupassen, weil das Leben sich ändert.

1. Kalus A, Shinohara MM, Wang R, Baran JD, Dong X, Khakpour D, et al. Evaluation of Insulin Pump Infusion Sites in Type 1 Diabetes: The DERMIS Study. Diabetes Care. 2023;46(9):1626-32. doi: 10.2337/dc23-0426.
2. Walsh J, Heinemann L. Optimizing Duration of Usage of Insulin Infusion Sets: Impact of Mechanical Stress on Infusion Sites and Identifying Individuals With IIS Issues. J Diabetes Sci Technol. 2024:19322968241233607. Epub 20240220. doi: 10.1177/19322968241233607. PubMed PMID: 38379172.

diatec weekly – Juni 7, 24