Wenn die Präsidentin der EASD, Chantal Mathieu gemeinsam mit einer illustren Runde europäischer Diabetologen einen Kommentar zu den Mindestanforderungen für die Marktzulassung von CGM-Systemen in Europa (eCGM – Konformitätsstatus) publiziert, dann sollte man einmal genauer hinschauen, was dort drinsteht [1] und das versuchen wir im Folgenden.
Zum Hintergrund: Die Nutzung der CGM-Technologie wurde im letzten Jahrzehnt vorangetrieben durch die Verfügbarkeit erschwinglicher CGM-Systeme mit einer nachweislich guten Messgenauigkeit. Die heutigen verfügbare CGM-Systeme sind im Gegensatz zu den frühen sogenannte nicht-adjunctive Systeme, was bedeutet, dass ein Nutzer seine Therapieentscheidungen auf der Grundlage von CGM-Messwerten treffen kann, ohne diese durch eine konventionelle Messung mit einem Stich in einen Finger bestätigen zu müssen.
Eine Fülle von Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien, die so genannten RCTs, sowie Daten aus der alltäglichen Praxis haben gezeigt, dass die Verwendung von CGM-Systemen zu Verbesserungen bei der Glucosekontrolle, einschließlich einer Verringerung des Hypoglykämierisikos während des Tages und in der Nacht, führen. Die aktuellen CGM-Systeme können auch mit einer Insulininfusionspumpe (CSII) verbunden werden und bilden dann gemeinsam mit einem passenden Algorithmus ein System für die automatisierte Insulinabgabe, kurz ein AID-System.
Damit diese AID-Systeme zu jedem Zeitpunkt eine korrekte Insulindosierung liefern, ist es von entscheidender Bedeutung, dass die CGM-Geräte Genauigkeits- und Leistungsstandards erfüllen, um ihre Rolle in vernetzten digitalen Ökosystemen sicher und effektiv machen, eine unzureichende Messgüte kann sonst zu ernsthaften Risiken für die Patienten führen. Diese Problematik wurde bereits frühzeitig in der klinischen Entwicklung und Anwendung von CGM-Systemen hervorgehoben, mit Aufrufen zum Handeln für eine bessere Regulierung (= Überwachung) der Zulassung von Diabetes-Technologie-Produkte durch die Europäische Union (EU).
Nichtsdestoweniger werden immer wieder Probleme mit der Genauigkeit und Leistungsfähigkeit von CGM-Systemen gemeldet, obwohl diese über eine CE-Kennzeichnung verfügen und damit den erforderlichen Standards entsprechen sollten. Das Verfahren der Conformité Européenne (CE) ist eine Anforderung für ein Medizinprodukt, welches dieses laut geltender Gesetzgebung erfüllen muss, bevor es in Europa vermarktet werden darf. Ein einmal ausgestelltes CE-Zeichen soll anzeigen, dass das Produkt vom Hersteller gemäß den geltenden gesetzlichen und dem Stand der Technik entsprechenden Anforderungen entwickelt, getestet, verifiziert, validiert und auf seine Konformität geprüft und gegebenenfalls von einer benannten Stelle bewertet wurde. Aktuelle CGM-Systeme werden übrigens als Medizinprodukte der Klasse IIb mit mittlerem bis hohem Risiko eingestuft.
Seit Mai 2021 gilt die EU-Verordnung über Medizinprodukte (MDR) MDR 2017/745/EU, die eine klinische Untersuchung vorgibt als: „jede systematische Untersuchung an einem oder mehreren menschlichen Probanden, zur Bewertung der Sicherheit oder Leistung eines Geräts durchgeführt wird“. Solch eine klinische Bewertung hat eine umfassendere Definition und “… muss einem festgelegten und methodisch einwandfreien Verfahren folgen, das auf Folgendem basiert:
- einer kritischen Bewertung der einschlägigen wissenschaftlichen Literatur, die derzeit in Bezug auf die Sicherheit, Leistung, Designmerkmale und den Verwendungszweck des Geräts verfügbar ist;
- einer kritischen Bewertung der Ergebnisse aller verfügbaren klinischen Untersuchungen; und
- einer Berücksichtigung der derzeit für diesen Zweck verfügbaren alternativen Behandlungsmöglichkeiten, falls vorhanden.
Für Produkte der Klasse IIb, d.h. für neue CGM-Systeme ohne nachgewiesene Gleichwertigkeit mit einem bereits CE-gekennzeichneten Produkt, sind klinische Prüfungen obligatorisch. Insgesamt sollte die Einführung der MDR 2017/745/EU die Sicherheit und Wirksamkeit von Medizinprodukten verbessern, einschließlich einer besseren Überwachung der Benannten Stellen durch die nationalen Behörden. Die CE-Kennzeichnung für ein CGM-System wird in einem mehrstufigen Verfahren vergeben, bei dem der Hersteller nachweisen muss, dass er das CGM-Gerät und die damit verbundenen Dienstleistungen für die Produktnutzer bereitstellen kann, die deren Anforderungen und auch alle geltenden regulatorischen Anforderungen erfüllen.
Kurz gesagt wird die Konformitätsbewertung mithilfe eines Qualitätsmanagementsystems (QMS) erstellt, mit dem der Hersteller bestätigt, dass:
- die Design- und Produktionsprozesse den EU-Sicherheits- und Umweltanforderungen entsprechen;
- die Kennzeichnung und die beschreibenden Materialien, die dem Gerät beiliegen, für den Zweck geeignet sind und
- eine Zusammenfassung der Risiken bei der Verwendung des Geräts sowie ein Risikomanagementplan/-bericht zur Bewältigung dieser Risiken bereitgestellt werden.
Wichtig ist, QMS eine klinische Bewertung und gegebenenfalls einen klinischen Prüfplan/-bericht für das CGM-Gerät vorzulegen. Sobald alle diese Informationen zusammengestellt sind, werden sie im nächsten Schritt von einer benannten Stelle geprüft, die die Einhaltung der geltenden Regulierungsstandards beurteilen kann. Sowohl die QMS-Prozessprüfung als auch die Bewertung der technischen Dokumentation durch die benannten Stellen müssen den geltenden Rechtsvorschriften entsprechen, indem sie den neuesten Stand der Technik abdecken, wie z. B. die ISO 13485, die das Qualitätsmanagement für Hersteller von Medizinprodukten abdeckt, aber keine Anleitung zur Bewertung der Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit einzelner Geräte bietet.
Die aktuellen Bewertungsverfahren, die im Konformitätsbewertungsverfahren verwendet werden, enthalten jedoch keine CGM-spezifischen Produktbewertungskriterien, die garantieren, dass ein CGM-System in Bezug auf Sicherheit, Leistung und Nutzen für Menschen mit Diabetes adäquat ist. Dies bedeutet, dass Standards, die Mindestkriterien für klinische Untersuchungen zur Bewertung der Leistungsfähigkeit und Zuverlässigkeit solcher Systeme festlegen, fehlen.
Derzeit ist es für Hersteller von CGM-Systemen möglich, eine CE-Kennzeichnung zu erreichen, ohne dass diese standardisierten klinischen Untersuchungskriterien genügen müssen und letztendlich arbeiten Hersteller von Medizinprodukten und benannte Stellen in der aktuellen EU-Regulierungslandschaft ohne eine klare Anleitung zur Bewertung der Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von CGM-Geräten, die aber auf den europäischen Binnenmarkt gelangen!
Die bestehenden Anforderungen für die klinische Untersuchung oder Bewertung von CGM-Geräten können sehr weit ausgelegt werden und sich auf Studien beschränken, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit eines Systems unzureichend validiert wurden, bevor es mit einer CE-Kennzeichnung versehen und zur Verwendung durch Menschen mit Diabetes vertrieben wird.
Chantal Mathieu und weitere Kollegen sehen deshalb einen dringenden und bisher unerfüllten Bedarf an einem Mindestmaß an Anforderungen für klinische Evaluierung von CGM-Systemen in Europa mit definierten Test- und Leistungsmetriken, um ein grundlegendes Sicherheitsniveau für die Nutzer von CGM in Europa zu gewährleisten. Hersteller und benannte Stellen brauchen klare Leitlinien für die Mindestanforderungen an klinische und technische Daten, die die Vergabe einer CE-Kennzeichnung für ein CGM-Gerät unterstützen. Die Einhaltung dieses Mindeststandards kann durch einen „eCGM“-Konformitätsstatus anerkannt werden, der angibt, dass das System einen Zertifizierungsprozess durchlaufen hat, der über das hinausgeht, was für die CE-Kennzeichnung erforderlich ist.
Die Autoren schlagen eine Reihe von Mindestanforderungen vor, die von jedem Hersteller erfüllt werden müssen, der Nachweise bei einer akkreditierten benannten Stelle für die Konformitätsbewertung eines CGM-Geräts für die CE-Kennzeichnung auf dem europäischen Gesundheitsmarkt einreicht. Eine solche nachgewiesene Genauigkeit und Präzision bei der Glucoseerkennung in der interstitiellen Flüssigkeit ist eine wesentliche Voraussetzung für CGM-Systeme, die Menschen mit Diabetes in die Lage versetzen, im Alltag angemessene Behandlungsentscheidungen zu treffen. Die Genauigkeit kann als analytische Punktgenauigkeit, klinische Punktgenauigkeit und Trendgenauigkeit gemessen werden, während sich Präzision auf die Konsistenz des Systems bezieht, die durch einen Übereinstimmungsvergleich von Glucosemessungen mit verschiedenen Sensoren gleichzeitig an einem Probanden bewertet wird.
Alle Messwerte der Präzision und Genauigkeit für CGM-Sensoren werden durch den untersuchten Glucosebereich, die Dynamik der Glucoseschwankungen, das Studiendesign und die Anzahl der ausgewerteten Messwerte beeinflusst. Die relativen Vorteile und Mängel der derzeit angewandten Metriken für die Genauigkeit und Präzision von CGM-Geräten sind allerdings Gegenstand der Diskussion.
Es ist jedoch wichtig, dass jede Genauigkeitsmessung für ein CGM-Gerät gründlich anhand anerkannter Referenzwerte und unter Verwendung der am besten geeigneten Protokolle, die derzeit von internationalen Behörden übernommen werden, validiert wurde. Bei der Durchführung von klinischen Studien, die sich an Protokollen mit häufigen Probenahmezeiträumen orientieren, ist die Auswahl der Vergleichsprobe für die Blutglucose, anhand derer die Leistung des CGM überprüft wird, ein wichtiger Gesichtspunkt. Kapilläre und venöse Blutproben liefern unterschiedliche Vergleichswerte für die ISF-Messwerte, die vom getesteten CGM-System erhalten werden. Bei direkten Vergleichen von CGM-Messwerten mit denen eines klinischen Laboranalysegeräts muss die Testprobe daher konsequent entweder aus Kapillar- oder venösem Blut entnommen werden. Die ausgewählte Vergleichsmethode zur Glucosemessung (z. B. Yellow Spring Instruments oder gleichwertig) sollte eine Laborqualität (inklusive Qualitätssicherungsmaßnahmen) aufweisen und eine „Traceability“ für diesen Analyten aufweisen.
Eine detaillierte Untersuchung potenzieller Studienprotokolle und Benchmark-Testszenarien wird im Rahmens dieses aktuellen Artikels nicht diskutiert. Beispielsweise müssen Genauigkeitsangaben für bestimmte Altersgruppen von Studiendaten begleitet werden, die in bestimmten Altersgruppen nach einem standardisierten Studiendesign erhoben wurden. Bei der Bewertung der Leistung in jedem Glucosebereich ist es wichtiger, eine größere Anzahl von Personen mit CGM-Daten in den verschiedenen Konzentrationsbereichen zu haben als weniger Personen mit vielen gepaarten Messwerten (Testgerät und Referenz-Blutglucosemessgerät). Berechnungen der Stichprobengröße zeigen, dass etwa 100 Probanden in die Leistungsbewertungsstudie einbezogen werden sollten, um genügend gepaarte Messwerte für eine objektive statistische Bestätigung eines klinisch relevanten Unterschieds zu generieren. Beispielsweise würde eine Studie mit 100 Probanden, die dreimal für jeweils 10 Stunden in die Klinik kommen und alle 15 Minuten Blut abgenommen wird, etwa 12.000 gepaarte Datenpunkte zum Vergleich liefern. Pädiatrische Daten sollten ähnlich wie die Leistungsanforderungen für Erwachsene erhoben werden, aber aufgrund der begrenzteren Menge an möglicher gepaarter Daten bei Kindern, können die gleichen Leistungsanforderungen möglicherweise nicht erfüllt werden. Bei Kindern <6 Jahren werden keine venösen Referenzpaare gesammelt, bei denen etwa 100 einfache BGM-Referenzpaare (unter Verwendung eines ISO-Standard-konformen BGM-Messgeräts) gesammelt werden, um insgesamt etwa 100 gepaarte Punkte für jedes Subjekt zu erhalten. Bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren hängt die Menge des Bluts, die entnommen werden kann, von ihrem Gewicht ab Gewicht ab, was wiederum die Anzahl der gepaarten Messwerte begrenzt. Glykämische Herausforderungen werden nur bei Kindern ab 11 Jahren durchgeführt. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkungen sind etwa 4000 gepaarte Datenpunkte eine vernünftige Schätzung für pädiatrische Probanden.
In den USA werden Anforderungen an Genauigkeit und Leistungsfähigkeit von CGM-Systemen durch die „integrierte CGM-Anforderung“ (iCGM; 21CFR862.1355 der Federal Drug Administration) benannt. Nicht alle CGM-Systeme auf dem US-Markt erfüllen diese Vorgaben. CGM-Geräte, die diese Anforderungen nicht erfüllen, können ausnahmsweise als sicher und wirksam akzeptiert werden, wenn sie zuvor anhand der hier vorgeschlagenen Mindeststandards, bewertet wurden. Die klinischen Daten, die zur Unterstützung der Konformitätsbewertung und der CE-Kennzeichnung in Europa verwendet werden, sollen aus klinischen Untersuchungen stammen, die die Leistungsfähigkeit des jeweiligen CGM-Systems in jeder der beabsichtigten Nutzergruppen über den gesamten Messbereich des Geräts und während der vorgesehenen Tragedauer des Systems untersucht haben. Um eine ausreichende Datentransparenz zu gewährleisten, sollten die Studienergebnisse in der Gebrauchsanweisung beschrieben werden und in Zeitschriften veröffentlicht werden, die im „Science Citation Index“ (SCI) registriert sind und ein Peer-Review-Procedere durchführen oder in anderweitig öffentlich zugänglichen Datenbanken.
Fazit: Diese vorgeschlagenen Mindestanforderungen und die mit diesem Vorgehen angestrebte Standardisierung der Bewertung der Leistungsfähigkeit von CGM-Systemen schaffen ein Umfeld, in dem ausreichend Daten zur Bewertung jedes neuen CGM-Systems vorliegen, welches auf den europäischen Binnenmarkt kommen will, zugrunde liegen. Dabei erfüllen diese dann auch die strengen iCGM-Anforderungen in den USA. Dies ist ein zukunftsgerichteter Ansatz, welcher auch für eine möglicher Nutzung von Messungen von CGM-Systemen für die Diabetes-Diagnose oder im Krankenhaus von Belang ist.
Die Internationale Föderation für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) hat eine Arbeitsgruppe (WG-CGM) eingerichtet, die bisher von Guido Freckmann und seit dem 1.1.2025 von Stefan Pleus vom Institut für Diabetes-Technologie (IfDT) in Ulm geleitet wird, die das Ziel hat, Mindeststandards der Internationalen Organisation für Normung (ISO) für die Genauigkeit von CGM-Geräten zu entwickeln. Diese Arbeitsgruppe hat Vorschläge für standardisierte und strukturierte Evaluierungen gemäß einem definierten Versuchsprotokoll vorgelegt, die in naher Zukunft publiziert werden, allerdings noch nicht verbindlich sind. Wir haben die Kollegen vom IfDT gebeten, diese Publikation zu kommentieren, unser Dank gilt hier Delia Waldenmaier, Stefan Pleus und Guido Freckmann:
Aus Sicht der IFCC WG-CGM ist es sehr erfreulich, dass diese namhafte Autorengruppe sich dem Thema angenommen hat. Bei der Suche nach Mindestleistungskriterien sind die iCGM-Kriterien sicherlich naheliegend und ein guter Ausgangspunkt. Allerdings gilt, sowohl für iCGM als auch für eCGM: Solange die Bedingungen, unter denen die Einhaltung der Kriterien getestet werden soll, nicht klar definiert sind, ist auch die Aussagekraft eingeschränkt. Hier sind besonders die Verteilung der Glucosewerte und deren Änderungsraten während der Studiendurchführung essenziell. Von der IFCC-Arbeitsgruppe gibt es dazu bereits einen detaillierten Vorschlag (Eichenlaub et al. DTT 2024), wohingegen die eCGM-Autorengruppe sich in ihrem Kommentar nicht konkret festlegt. Dazu kommt die Bedeutung der Referenzmethode, gegen die das CGM-System verglichen wird. Was vielen nicht klar ist, dass es deutliche Unterschiede zwischen den Labormethoden, sogar zwischen einzelnen YSI-Geräten geben kann. Und das spiegelt sich natürlich in der damit ermittelten Genauigkeit eines CGM-Systems wider. Dies wird in einer demnächst erscheinenden Publikation zu einer CGM-Vergleichsstudie deutlich gezeigt. Letztendlich hat das alles auch eine klinische Relevanz: Aktuelle CGM-Systeme berichten in ein und demselben Patienten z.B. eine signifikant unterschiedliche Time below Range – was zu unterschiedlichen Therapieentscheidungen je nach genutztem CGM-System führt. Die IFCC-Arbeitsgruppe fordert daher detaillierte Anforderungen an die Studienprozeduren insbesondere klare Mindestleistungskriterien für die Referenzmethode.
- Mathieu C, Irace C, Wilmot EG, Akra B, Del Prato S, Cuesta M, et al. Minimum expectations for market authorization of continuous glucose monitoring devices in Europe-‚eCGM‘ compliance status. Diabetes Obes Metab. 2024. Epub 20241226. doi: 10.1111/dom.16153. PubMed PMID: 39726200.
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