PAINLESS-Studie – Schmerzlinderung bei diabetischer Neuropathie durch AID?

Die diabetische periphere Neuropathie (DPN) gehört zu den häufigsten Komplikationen des Diabetes mellitus. Bei bis zu einem Drittel der Betroffenen entwickelt sich eine schmerzhafte Form, die sogenannte schmerzhafte diabetische Neuropathie (PDN). Sie kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und geht häufig mit Schlafstörungen und psychischer Belastung einher.

Die derzeit verfügbaren medikamentösen Therapien lindern die Beschwerden oft nur unzureichend. Entsprechend groß ist der Bedarf an neuen Therapieansätzen. Ein möglicher Angriffspunkt ist die glykämische Variabilität (GV), also die Schwankung der Glucosewerte unabhängig vom mittleren Glucose-Niveau. Zunehmend gibt es Hinweise darauf, dass eine hohe glykämische Variabilität über oxidativen Stress und entzündliche Prozesse zur Entstehung und möglicherweise auch zur Verstärkung diabetischer Nervenschäden beitragen kann. Bislang ist allerdings nicht geklärt, ob eine gezielte Reduktion dieser Schwankungen tatsächlich auch neuropathische Schmerzen lindern kann.

AID-Systeme haben in zahlreichen Studien gezeigt, dass sie die Glucosekontrolle verbessern und die glykämische Variabilität reduzieren können. Die PAINLESS-Studie untersucht nun erstmals systematisch, ob sich dadurch auch die Schmerzintensität bei Menschen mit PDN beeinflussen lässt. Das Studienprotokoll wurde aktuell publiziert (1).

PAINLESS ist eine zweizentrische, randomisierte Crossover-Studie an zwei Studienzentren in Großbritannien. Geplant ist zunächst die Rekrutierung von etwa 49 Personen, um schließlich 40 auswertbare Teilnehmende zu randomisieren. Die Rekrutierung begann im März 2026 und soll bis Februar 2027 abgeschlossen sein; das Ende der Datenerhebung ist für September 2027 vorgesehen.

Nach einer vierwöchigen Screening-Phase, in der tägliche Schmerz- und Schlaftagebücher geführt sowie CGM- und Aktivitätsdaten erfasst werden, durchlaufen die Teilnehmenden zwei jeweils 12-wöchige Behandlungsphasen in randomisierter Reihenfolge:

• Standardtherapie mit kontinuierlicher Glucosemessung über Dexcom G7
• Hybrid-Closed-Loop-Therapie mit der Tandem t X2 und Control-IQ

Da es sich bei dem AID-System um eine sichtbare Therapieform handelt, ist eine Verblindung der Teilnehmenden nicht möglich.

Eingeschlossen werden Erwachsene mit seit mindestens fünf Jahren bestehendem Typ-1-Diabetes und einer seit mindestens drei Monaten vorhandenen wahrscheinlichen neuropathischen Schmerzsymptomatik. Der HbA1c-Wert muss zwischen 6,5 und 13 % liegen, und die Medikation gegen neuropathische Schmerzen darf im vorausgegangenen Monat nicht verändert worden sein.

Ausgeschlossen werden unter anderem Personen mit nicht-diabetischen Neuropathien, überwiegend nozizeptiven oder gemischten Schmerzformen, relevanten kognitiven Einschränkungen, Schwangerschaft oder Stillzeit sowie Seh- oder Hörbeeinträchtigungen, die den Umgang mit der eingesetzten Technologie wesentlich erschweren würden.

Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der durchschnittlichen 24-Stunden-Schmerzintensität über sieben Tage. Diese wird täglich anhand einer numerischen Ratingskala von 0 bis 10 erfasst und jeweils zwischen Ausgangswert und Ende der beiden 12-wöchigen Behandlungsphasen verglichen. Dieses Vorgehen orientiert sich an den IMMPACT-Konsensusempfehlungen für klinische Studien zu chronischen Schmerzen.

Zu den sekundären Endpunkten gehören unter anderem:

• der Anteil der Teilnehmenden mit einer Schmerzreduktion von mindestens 30 beziehungsweise 50 %
• die Fläche unter der Kurve der täglichen Schmerzwerte
• validierte Schmerzfragebögen wie Brief Pain Inventory und Neuropathic Pain Symptom Inventory
• Lebensqualität und funktionelle Einschränkungen
• diabetesbezogene Belastung
• depressive Symptome
• die globale Einschätzung der Veränderung durch Patientinnen und Patienten sowie Behandelnde
• glykämische Parameter wie Zeit im Zielbereich, Variationskoeffizient und HbA1c
• unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsparameter

Zusätzlich werden verschiedene neurophysiologische Untersuchungen durchgeführt, um die zugrunde liegenden Mechanismen der schmerzhaften Neuropathie und einen möglichen Einfluss der glykämischen Variabilität besser zu verstehen.

Dazu gehören unter anderem Sudoscan zur Beurteilung der sudomotorischen Funktion und kleiner Nervenfasern, DPN-Check zur Messung der sensiblen Nervenleitgeschwindigkeit, VibroSense Meter II zur Bestimmung von Vibrationsschwellen sowie Untersuchungen der autonomen Herzfrequenzvariabilität. Schlaf- und Aktivitätsdaten werden zusätzlich über Withings-Geräte aufgezeichnet und sollen objektive Hinweise auf Veränderungen der Schmerzsymptomatik liefern.

Ein wichtiger Aspekt der Studie ist das Risiko einer sogenannten Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes (TIND). Dabei kann es nach einer sehr raschen Verbesserung der Glucosekontrolle zu einer akuten Verschlechterung neuropathischer Beschwerden kommen. Um dieses Risiko zu reduzieren, wird bei Teilnehmenden mit einem Ausgangs-HbA1c über 11 % die Insulinpumpe zunächst für bis zu zwei Wochen im offenen Modus betrieben. Dadurch soll die Absenkung der Glucosewerte schrittweise erfolgen.

Die Studie ist so geplant, dass eine klinisch relevante Differenz von 0,75 Punkten auf der NRS mit einer statistischen Power von 90 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % nachgewiesen werden kann. Dafür werden 39 auswertbare Teilnehmende benötigt. Unter Berücksichtigung möglicher Ausfälle während der Screening-Phase sollen bis zu 49 Personen rekrutiert werden.

Das Crossover-Design bietet einen wesentlichen Vorteil: Jede Teilnehmerin und jeder Teilnehmer dient gewissermaßen als eigene Kontrolle. Dadurch können interindividuelle Unterschiede reduziert und die statistische Aussagekraft trotz vergleichsweise kleiner Studienpopulation erhöht werden.

Zu den Limitationen der Studie gehört vor allem, dass aufgrund der sichtbaren Pumpentechnologie keine Verblindung möglich ist. Gerade bei einem subjektiv wahrgenommenen Endpunkt wie Schmerz können Erwartungseffekte daher nicht vollständig ausgeschlossen werden. Hinzu kommen mögliche Unterschiede in der Abbruchrate abhängig von der Reihenfolge der Behandlungsphasen sowie das Risiko, dass eine zu schnelle Verbesserung der Glucosekontrolle durch TIND die Ergebnisse beeinflussen könnte.

Fazit: Die PAINLESS-Studie ist die erste klinische Studie, die systematisch untersucht, ob ein AID-System die Schmerzintensität bei Menschen mit Typ-1-Diabetes und schmerzhafter diabetischer Neuropathie verringern kann. Sollte sich die Hypothese bestätigen, wäre das bemerkenswert: Dann könnte eine Optimierung der Diabetestherapie nicht nur die Glucosewerte verbessern, sondern zugleich eine bislang schwer behandelbare Folgekomplikation lindern. AID würde damit nicht nur zur Prävention von Komplikationen beitragen, sondern möglicherweise selbst Teil ihrer Therapie werden.

1. Berry SA, Iqbal A, Elliott J, Gandhi R, Paracha A, Koutroukas V, et al. (2026). PLOS One 21(9): e0357573.